梅毒是有梅毒螺旋體引起的一種慢性傳染病，可造成多器官損害。梅毒螺旋體可以通過胎盤感染胎兒，對孕婦和胎兒、嬰兒均有嚴重危害。當前許多臨床醫(yī)生對妊娠合并梅毒的診斷和 處理認識不足，某些概念不清，存在對妊娠合并梅毒患者及其新生兒過度診斷和過度治療的問題。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會感染性疾病協(xié)作組在2012年發(fā)表了"妊娠合并梅毒的診斷和處理專家 共識"（以下簡稱共識），提出對妊娠合并梅毒按國際規(guī)范治療。2014年以來，我國以及歐美的專業(yè)學會均發(fā)表了相關(guān)指南。現(xiàn)介紹妊娠合并梅毒診斷和處理的研究進展。
一、發(fā)病率和母胎危害國內(nèi)Domestic妊娠合并梅毒發(fā)病率為2‰~5‰，占女性梅毒的9.2％、全部梅毒的5.1％。對279 334例孕婦進行篩查發(fā)現(xiàn)，838例（3.0‰）合并梅毒；患梅毒產(chǎn)婦 所分娩的嬰兒中，8.2％（34/417）診斷為先天性梅毒，24.7％（103/417）存在不良妊娠結(jié)局。
與非先天性梅毒和不存在不良妊娠結(jié)局者相比，發(fā)生先天性梅毒和存在不良妊娠結(jié)局者非螺旋體抗體滴度高、梅毒期別早、首次治療開始至分娩間隔短、治療時孕齡大、患者配偶應(yīng)用 可卡因和感染梅毒與發(fā)生先天性梅毒及不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)；而有產(chǎn)前檢查和完成抗梅毒治療與發(fā)生先天性梅毒及不良妊娠結(jié)局呈負相關(guān)。患者年齡大、應(yīng)用可卡因、異位妊娠史、非螺旋 體抗體滴度高、首次治療開始至分娩間隔短、治療時孕齡大和患者配偶感染梅毒與不良妊娠結(jié)局呈正相關(guān)；既往梅毒史、有產(chǎn)前檢查和完成抗梅毒治療與不良妊娠結(jié)局呈負相關(guān)。
對廣州農(nóng)村27 150例孕婦進行篩查發(fā)現(xiàn)，106例（3.9‰）合并梅毒，其中78例（73.6％）接受了抗梅毒治療，多因素分析顯示，高齡和有不良產(chǎn)史的孕婦梅毒感染率較高[7]。對54篇 中英文文獻、包括11 398例妊娠合并梅毒患者和43 342例非梅毒孕婦進行meta分析發(fā)現(xiàn)，未治療的梅毒孕婦中，估計發(fā)生不良妊娠結(jié)局的比例高達76.8％，其中先天性梅毒為36.0％，早產(chǎn)為 23.2％，低出生體重兒為23.4％，死胎為26.4％，流產(chǎn)為14.9％，新生兒死亡為16.2％。在妊娠晚期（妊娠28周以后）開始治療的梅毒孕婦母親中，發(fā)生不良妊娠結(jié)局者占64.4％，其中先天 性梅毒為40.6％，早產(chǎn)為17.6％，低出生體重兒為12.4％，死胎為21.3％。在抗體高滴度陽性（≥1∶8）梅毒孕婦母親中，42.8％發(fā)生不良妊娠結(jié)局，其中先天性梅毒為25.8％、早產(chǎn)為15.1 ％、低出生體重兒為9.4％、死胎為14.6％、新生兒死亡為16.0％。在非梅毒孕婦中，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為13.7％，其中早產(chǎn)為7.2％、低出生體重兒為4.5％、死胎為3.7％、流產(chǎn)為2.3％、 新生兒死亡為2.0％； 總體上，妊娠合并梅毒者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于普通孕婦[8]。2002年至2011年，深圳市對2 077 362例孕婦篩查了梅毒，篩查率從2002年的89.8％增至2011年的 97.4％；對其中7 668例感染梅毒的孕婦進行了治療。結(jié)果發(fā)生妊娠不良結(jié)局（包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎）的比例從2003年的27.3％降到2011年的8.2％；先天性梅毒發(fā)生率從2002年的 115/10萬（活產(chǎn)）下降到2011年的10/10萬（活產(chǎn)）[9]。Gomez等[10]分析了3 258篇文獻中符合標準的6篇病例對照研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的梅毒孕婦的死胎率較非梅毒孕婦高21％，新 生兒死亡率高9.3％，早產(chǎn)或低出生體重兒的發(fā)生率高5.8％；這些孕婦分娩的嬰兒中，15％存在先天性梅毒。亦有研究證明，對妊娠合并梅毒的規(guī)范篩查和治療可阻斷99.1％的母嬰傳播。
二、篩查和診斷對所有孕婦在妊娠后首次產(chǎn)前檢查時進行梅毒血清學篩查，最好在妊娠3個月內(nèi)進行首次檢查。對梅毒高發(fā)地區(qū)的孕婦或梅毒高危孕婦，在妊娠末3個月及臨產(chǎn)前需再次 篩查。
一期梅毒可直接從病灶皮膚黏膜損害處取滲出物，暗視野顯微鏡下見到梅毒螺旋體即可確診。各期梅毒均可通過血清學和腦脊液檢查診斷。妊娠合并梅毒以潛伏梅毒多見，強調(diào)根據(jù)血 清學篩查發(fā)現(xiàn)梅毒。非螺旋體試驗包括快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗（rapid plasma reagin circle card test，RPR）和性病研究實驗室試驗（venereal disease research laboratory test，VDRL），螺旋體試驗包括螺旋體明膠凝集試驗（treponema pallidum particle assay，TPPA）和熒光螺旋體抗體吸附試驗（fluorescent treponemal antibody absorption test， FTA-ABS）。非螺旋體試驗或螺旋體試驗可相互確證。定量非螺旋體試驗還可用于療效判斷。當患者存在自身免疫性疾病、近期患發(fā)熱性疾病、妊娠或藥癮時，非螺旋體試驗可出現(xiàn)假陽性反應(yīng) ，需行螺旋體試驗進一步確診。螺旋體試驗檢測抗梅毒螺旋體IgG，無論是否經(jīng)過治療，多數(shù)患者的螺旋體試驗終生陽性。螺旋體試驗抗體滴度不能評估治療反應(yīng)。非螺旋體試驗抗體滴度通常 在治療后下降，或隨時間推移轉(zhuǎn)陰，但某些患者的非螺旋體試驗可顯示其抗體很長時間持續(xù)陽性，稱為"血清固定"。
一項為期17年的隊列研究，對58 569例產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局進行分析，共發(fā)現(xiàn)妊娠合并梅毒113例（0.19％）；在其中17例妊娠晚期非螺旋體試驗轉(zhuǎn)為陽性的患者中，10例在妊娠晚期未進 行篩查，而在分娩過程中檢測呈陽性。全部新生兒血清學篩查呈陰性。對此10例新生兒應(yīng)用青霉素經(jīng)驗性治療。按2011年醫(yī)院收費標準計算，評估和治療新生兒梅毒的花費為11 079美元。在 17年研究期間，對妊娠28~32周的所有孕婦常規(guī)應(yīng)用VDRL篩查梅毒的費用為1 991 346美元。該研究根據(jù)成本-效益分析認為，在妊娠晚期常規(guī)再次篩查梅毒缺乏意義。目前僅推薦對梅毒高發(fā)地 區(qū)的孕婦或梅毒高危孕婦，在妊娠28~32周及臨產(chǎn)前再次篩查。
在235例胎兒梅毒中，73例（31.1％）在首次超聲檢查中發(fā)現(xiàn)胎兒梅毒征象，包括肝臟腫大、胎盤增大、羊水過多、腹水和大腦中動脈超聲多普勒評估異常；治療后，通常大腦中動脈 超聲異常、腹水和羊水過多首先減輕、減少或恢復(fù)正常，然后是胎盤增大，最后是肝臟腫大[15]。在173例隨訪到分娩結(jié)局的嬰兒中，32例（18.5％）診斷為先天性梅毒。先天性梅毒在產(chǎn)前超 聲異常者中較超聲正常者更常見（分別為39％和12％）。治療前超聲檢查未見異常和發(fā)現(xiàn)異常的胎兒，出生后檢查所見相似。在先天性梅毒患兒中，不論產(chǎn)前超聲診斷結(jié)果如何，肝臟腫大最 常見。
三、治療
1、治療原則：
應(yīng)及早進行規(guī)范治療。規(guī)范治療的目的一方面是治療孕婦，另一方面是為了預(yù)防或減少嬰兒患先天性梅毒。妊娠早期治療有可能避免胎兒感染，在妊娠中晚期治療可使受感染胎兒在分 娩前治愈。如孕婦梅毒血清學試驗陽性，又不能排除梅毒時，盡管其曾接受抗梅毒治療，但為保護胎兒，應(yīng)再次行抗梅毒治療。梅毒患者妊娠時，如已經(jīng)接受正規(guī)治療和隨訪，則無需再行治 療。如果對前次治療和隨訪有疑問，或此次檢查發(fā)現(xiàn)有梅毒活動征象，應(yīng)再接受1個療程的治療。
2012年共識沒有沿用國內(nèi)以往推薦的"發(fā)現(xiàn)梅毒即開始1個療程正規(guī)抗梅毒治療，妊娠晚期再予1個療程抗梅毒治療"的觀點，主要基于以下考慮：
（1）原推薦沒有明確的研究支持；（2）原推薦存在濫用抗生素問題，不符合抗生素應(yīng)用原則；（3）在《中華婦產(chǎn)科學》（第2版）的"梅毒治療"中已不采用這一建議，也有學者對常 規(guī)在妊娠晚期抗梅毒治療提出質(zhì)疑；（4）為最大限度預(yù)防先天性梅毒，在共識中強調(diào)治療后嚴格隨訪，對有重復(fù)治療指征者再次治療。
共識中列舉了重復(fù)治療的指征，指出"治療后3個月，如非螺旋體抗體滴度上升，或未下降2個稀釋度，應(yīng)予重復(fù)治療"。但對低非螺旋體抗體滴度者，如抗體滴度為1∶4及以下者，抗體 滴度通常不能達到"下降2個稀釋度"。對這部分患者，只要抗體滴度無上升，即無需重復(fù)治療。國內(nèi)專家一直以來遵循中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心有關(guān)妊娠梅毒治療的推薦。最近發(fā)表 的一些研究沒有強調(diào)妊娠晚期應(yīng)常規(guī)重復(fù)抗梅毒治療。《中華婦產(chǎn)科學》（第3版）遵循國際通行規(guī)范，也沒有推薦妊娠晚期常規(guī)重復(fù)抗梅毒治療。現(xiàn)有證據(jù)表明，增加青霉素劑量不能增強療 效。有必要研究妊娠晚期常規(guī)重復(fù)抗梅毒治療與不常規(guī)重復(fù)治療在預(yù)防先天性梅毒方面的效果差異。
2、治療方案：
Clement等綜述了梅毒治療的進展，顯示目前治療梅毒仍首選注射青霉素。妊娠合并梅毒的治療與非妊娠期梅毒治療相似。一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潛伏梅毒，應(yīng)用芐星青 霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/周，連用2周；或普魯卡因青霉素80萬U肌內(nèi)注射，1次/d，連用10~14 d。病程超過1年或病程不清楚的潛伏梅毒、梅毒瘤樹膠腫及心血管梅毒，用芐星青霉素240萬U 肌內(nèi)注射，1次/周，連用3周（共720萬U）；或普魯卡因青霉素80萬U肌內(nèi)注射，1次/d，連用10~14 d。治療神經(jīng)梅毒應(yīng)用水劑青霉素300萬~400萬U，靜脈滴注，1次/4 h，連用10~14 d；之后 繼續(xù)應(yīng)用芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/周，連用3周（共720萬U）或普魯卡因青霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/d，加丙磺舒500 mg口服，4次/d，兩藥合用，連用10~14 d。
3、特殊問題：
對青霉素過敏者，首先應(yīng)探究其過敏史的可靠性，必要時重新做青霉素皮膚過敏試驗。對青霉素過敏者，首選口服或靜脈滴注青霉素脫敏后再用青霉素治療。從2 765項回顧性研究中 選出13項符合標準的研究資料，共包括3 466 780例患者，分析發(fā)現(xiàn)，在其中2 028 982例應(yīng)用芐星青霉素治療的患者中，56例（0.002％）出現(xiàn)過敏反應(yīng)，4例患者死亡，均死于嚴重過敏反應(yīng) 。3 465 322例非孕婦患者中，發(fā)生不良反應(yīng)者6 377例（0.169％），在1 244例應(yīng)用芐星青霉素的孕婦中，沒有出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。
脫敏無效時，可選用頭孢菌素類抗生素或紅霉素治療，如頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射，1次/d，共10 d，或紅霉素500 mg，4次/d口服，連續(xù)14 d。應(yīng)注意頭孢曲松可能和青霉素交叉過敏 ，有嚴重青霉素過敏史者不應(yīng)選用頭孢曲松，或應(yīng)先進行青霉素脫敏。尚缺乏頭孢菌素類抗生素經(jīng)胎盤到胎兒的藥代動力學資料及其預(yù)防先天性梅毒效果的文獻。分娩后選擇強力霉素治療。
吉-海反應(yīng)（Jarisch-Herxheimer reaction）是抗梅毒治療中，梅毒螺旋體被殺死后釋放出大量異種蛋白和內(nèi)毒素，導(dǎo)致機體產(chǎn)生的強烈變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、子宮收縮、胎動減少 、胎心監(jiān)護暫時性晚期胎心率減速等。孕婦與胎兒梅毒感染嚴重者治療后吉-海反應(yīng)、早產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)發(fā)生率高。對妊娠晚期非螺旋體試驗抗體高滴度（如RPR≥1∶32）患者治療前口服強的 松5 mg，4次/d，共4 d，可減輕吉-海反應(yīng)；妊娠超過20周的早期梅毒患者，如有條件，應(yīng)住院治療觀察。
孕婦禁用四環(huán)素和強力霉素，且需要告知應(yīng)用紅霉素治療不能預(yù)防先天性梅毒。許多孕婦治療失敗與再感染有關(guān)，性伴侶必須同時檢查和治療。所有妊娠合并梅毒的孕婦在治療前應(yīng)同 時檢查人類免疫缺陷病毒感染情況及其他性傳播疾病。
4、產(chǎn)科處理：
妊娠合并梅毒屬高危妊娠，在妊娠期24~26周的超聲檢查時應(yīng)注意胎兒先天性梅毒征象，包括胎兒肝脾腫大、胃腸道梗阻、腹水、胎兒水腫、胎兒生長受限及胎盤增大變厚等，超聲檢 查發(fā)現(xiàn)胎兒明顯受累常常提示預(yù)后不良，未發(fā)現(xiàn)胎兒異常者無需終止妊娠。分娩方式根據(jù)產(chǎn)科指征確定。在分娩前已接受規(guī)范抗梅毒治療并對治療反應(yīng)良好者，排除胎兒感染后，可以進行母 乳喂養(yǎng)。
四、新生兒根據(jù)妊娠合并梅毒孕婦分娩前是否診斷或有效治療，新生兒可能出現(xiàn)4種情況，即確診感染、可能感染、感染機會低和幾乎不可能感染。對確診感染和可能感染的新生兒按 先天性梅毒治療，對感染機會低和幾乎不可能感染的新生兒可選擇隨訪，或按體重單次注射芐星青霉素5萬U/kg。目前存在先天性梅毒的過度診斷，并由此引起過度治療，不但造成資源浪費， 還對產(chǎn)婦及其家庭造成巨大壓力。我國學者隨訪了42例報告的先天性梅毒嬰兒12個月，最后證明這些嬰兒均未患先天性梅毒。Bradley等對328例嬰兒進行了觀察，其中87例因母親診斷為梅毒 、另外241例因嬰兒血液檢測懷疑梅毒。最終2組分別僅13％和19％的嬰兒確診為先天性梅毒，完成確診的平均時間為101 d。共識根據(jù)妊娠期診斷、治療及治療的反應(yīng)和新生兒檢測結(jié)果，對妊 娠合并梅毒孕婦的新生兒的處理作做了推薦，對不能確定為先天性梅毒的新生兒強調(diào)隨訪，必要時予芐星青霉素5萬U/kg，單劑（最大劑量240萬U）肌內(nèi)注射治療。醫(yī)務(wù)人員需要不斷更新知識 ，避免對妊娠合并梅毒孕婦所分娩新生兒過度診斷和過度治療。
五、隨訪對166例患者進行研究，其中93例為早期梅毒，治療時平均胎齡為（29.1±5）周。所有病例治療后非螺旋體試驗抗體滴度下降，63例患者至分娩時的抗體滴度降低4個稀釋度 。分娩時抗體滴度下降未達到4個稀釋度者，主要見于年齡較大、妊娠晚期開始治療、晚期梅毒或潛伏期不清的梅毒以及從治療到分娩間隔短的患者，治療后抗體滴度未獲得理想下降，并非一 定代表治療失敗。妊娠合并梅毒治療后，在分娩前應(yīng)每個月檢測非螺旋體抗體；抗體高滴度患者，治療后3個月如抗體滴度上升或下降未達到2個稀釋度，應(yīng)予重復(fù)治療。低抗體滴度（如VDRL ≤1∶2或RPR≤1∶4）患者治療后，抗體滴度下降常不明顯，只要治療后抗體滴度無上升，通常無需再次治療，分娩后按非孕婦梅毒隨訪。對所有妊娠合并梅毒孕婦所分娩的新生兒應(yīng)進行隨訪 。
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